皮膚松弛、反應(yīng)遲緩、各器官機(jī)能下降，似乎每一條人生之路都通向同一個終點(diǎn)——衰老。時間面前，不論是叱咤風(fēng)云的大人物，還是蹉跎度日的小人物，都躲不過這道坎兒。如果能將人體衰老的機(jī)制研究透徹，我們或許就能找到“永葆青春”的鑰匙。
近日發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究就在皮膚衰老機(jī)制上取得了進(jìn)展。日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)皮膚干細(xì)胞間的競爭可以維持皮膚的年輕化，這種競爭會持續(xù)一生的時間。疑問也隨之而來，既然這種競爭能一直持續(xù)下去，為何我們的皮膚不能保持年輕呢?研究人員給出了答案——競爭雖一直存在，但競爭的“激烈程度”卻會逐漸衰退，這與體內(nèi)的一種膠原蛋白有關(guān)。
皮膚干細(xì)胞優(yōu)勝劣汰
達(dá)爾文的進(jìn)化論將自然選擇視為一種普遍規(guī)律，它促進(jìn)生物在不斷繁衍的過程中逐漸“進(jìn)步”，強(qiáng)壯的個體生存下去，弱小的個體便面臨死亡。
“對于人體的皮膚細(xì)胞來說，這種優(yōu)勝劣汰的生存法則也許同樣適用。”該文章第一作者、日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)博士生劉楠在接受科技日報記者采訪時說。而美國科羅拉多大學(xué)生物化學(xué)與分子遺傳學(xué)教授詹姆斯·迪格雷戈里(James DeGregori)等人在為該項研究撰寫的評論文章中也表示，就像不同的物種爭奪有限的資源和空間一樣，為保持組織和器官的“年輕”，多細(xì)胞生物中的細(xì)胞也在爭奪一個生態(tài)位，不太合適的細(xì)胞將被淘汰。
皮膚是人體中最大的器官，分為表皮、真皮和皮下，表皮在外、真皮在內(nèi)，平時我們觸碰到的就是表皮。表皮是由角質(zhì)形成細(xì)胞等構(gòu)成的多層上皮，最下層為基底層，表皮干細(xì)胞就位于此。
表皮干細(xì)胞可以進(jìn)行自我更新，并為皮膚源源不斷地提供分化的角質(zhì)形成細(xì)胞，這些角質(zhì)形成細(xì)胞一邊向皮膚表面移動，一邊分化成熟，最后從皮膚表面脫落。表皮和真皮之間，還夾雜一層基底膜，可作為表皮干細(xì)胞的干細(xì)胞龕，為其提供所需的微環(huán)境。
“我們認(rèn)為，表皮干細(xì)胞之間的競爭能夠讓能力強(qiáng)的干細(xì)胞留下、不斷繁殖新的‘后代’，能力弱的干細(xì)胞則被‘擠走’。”劉楠表示。
可以將每一個表皮干細(xì)胞和它分化、增殖的皮膚細(xì)胞看成一個“家族”，優(yōu)秀的干細(xì)胞會通過水平分裂搶占基底膜上有限的細(xì)胞空間，其“家族”將會更加壯大。相比之下，能力弱的干細(xì)胞則更傾向于垂直分裂，因此只能搶到少量的基底膜細(xì)胞位，其“家族后代”則與基底膜分離，不斷向皮膚表層移動，最終從人體脫落。
“這種競爭能夠保持皮膚細(xì)胞的更新質(zhì)量和頻率，是維持皮膚功能穩(wěn)定的源動力。”劉楠告訴科技日報記者，但隨著年齡的增加，每個留下來的“家族”中細(xì)胞數(shù)量會越來越多，被“擠走”的家族也越來越多，“家族”數(shù)量相應(yīng)地就會越來越少。然而這些剩下來的干細(xì)胞家族歷經(jīng)時間滄桑，變得“傷痕累累”，最終能力衰竭，導(dǎo)致表皮變薄、黑色素細(xì)胞減少等皮膚缺陷，衰老的跡象也就顯現(xiàn)出來了。
有種膠原蛋白在傳遞衰老信號
干細(xì)胞競爭機(jī)制的假說為我們探索生命奧秘指出了一個方向。但究竟什么樣的表皮干細(xì)胞才是優(yōu)秀的、具有競爭力的呢?
一種病引起了科研人員的注意。“有些人的皮膚在受到輕微摩擦或碰撞后出現(xiàn)水皰及血皰，即患有大皰性表皮松解癥。其中的一個亞型——全身性萎縮性良性大皰性表皮松解癥與COL17A1基因先天性缺失有關(guān)?；颊叩乃挵Y狀比較輕微，而我們注意到，這些病人還會出現(xiàn)非瘢痕性脫發(fā)，黑色素不均導(dǎo)致的黑斑、白斑、皮膚萎縮變薄等，這與老年人皮膚衰老的表現(xiàn)極為相似。”劉楠說。
衰老是否與COL17A1基因有關(guān)?
小鼠尾部皮膚與人體皮膚有很多共同點(diǎn)，其衰老形式也較為相似。該團(tuán)隊便應(yīng)用免疫熒光染色，對比年輕組和年老組的人類皮膚及小鼠尾部皮膚的COL17A1表達(dá)。果然數(shù)據(jù)顯示，由COL17A1編碼的一種膠原蛋白(也稱COL17A1蛋白)的表達(dá)量會隨年齡增長而下降。
研究人員通過對小鼠體內(nèi)多色皮膚干細(xì)胞克隆動態(tài)的追蹤進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，具有COL17A1蛋白高表達(dá)水平的干細(xì)胞更具有競爭力。
“這是因為COL17A1蛋白是半橋粒的成分之一，而半橋粒就像一個鉤子，將基底層的干細(xì)胞牢牢地固定在基底膜上。如果干細(xì)胞生成COL17A1蛋白的能力強(qiáng)，則后代細(xì)胞更易黏附在基底膜上，反之則容易從基底膜上脫落，從而形成了垂直分裂的現(xiàn)象。”劉楠告訴記者，采用人體皮膚體外模型所進(jìn)行的實(shí)驗也證實(shí)了這一點(diǎn)。當(dāng)被數(shù)量足夠多的高表達(dá)COL17A1蛋白的細(xì)胞包圍時，低表達(dá)COL17A1蛋白的細(xì)胞更容易從基底膜上分離。
在年老過程中，哪些因素可能造成COL17A1蛋白水平的下降?
該團(tuán)隊采用紫外線、氧化劑、抑制DNA合成的藥物等處理人類皮膚細(xì)胞以及小鼠皮膚，觀察皮膚在氧化壓力、基因復(fù)制壓力等各種應(yīng)激狀態(tài)下的COL17A1蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)COL17A1蛋白是小鼠皮膚半橋粒中最不穩(wěn)定的成分，應(yīng)激“侵害”下會迅速降解，從而破壞半橋粒的連接功能，降低其“黏著”能力。
衰老機(jī)制指導(dǎo)尋藥
“為什么人們總是執(zhí)著于生命科學(xué)的機(jī)理研究?其中一個重要的目標(biāo)是為了讓人們活得更好、活得更長、活得更為舒適。”中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師李遠(yuǎn)宏在接受科技日報記者采訪時表示，基于這項研究，或許可以通過調(diào)控COL17A1蛋白的表達(dá)能力阻擋衰老的腳步。
“當(dāng)人為調(diào)控小鼠的COL17A1蛋白過表達(dá)時，老年小鼠在一定程度上出現(xiàn)了皮膚年輕化的表型。”劉楠說。
“機(jī)理研究為指引，便有可能找到真正起作用的有效藥物。”李遠(yuǎn)宏指出。研究團(tuán)隊找到了兩種候選藥物——Y27632和夾竹桃麻素，或可有效誘導(dǎo)表皮干細(xì)胞中COL17A1蛋白的表達(dá)。實(shí)驗表明，這兩種化學(xué)物質(zhì)都能改善鼠尾皮膚的傷口愈合，為這類新型藥物的治療潛力提供了原理性證明。
當(dāng)被問及這兩種藥物有多大可能性被制成藥物、真正惠及于民的時候，李遠(yuǎn)宏表示：“這是非常有希望的。如今在發(fā)揮藥物療效方面，藥物包裹技術(shù)、透皮技術(shù)以及保證藥物在靶向治療部位緩釋的技術(shù)均已發(fā)展到一定階段，如果真能確定抗衰老、促愈合的有效成分，經(jīng)過一系列動物實(shí)驗、臨床實(shí)驗等驗證之后，很有可能走向市場。”
“這不僅給皮膚衰老的機(jī)理研究、干預(yù)藥物甄選方面提供了參考，更能夠推廣到其他與皮膚結(jié)構(gòu)類似的上皮組織、器官的研究領(lǐng)域，如腸道、食道等。這將使得抗人體老化、延長壽命成為可能。”李遠(yuǎn)宏說。劉楠也表示，未來將進(jìn)一步研究其他組織中細(xì)胞競爭的機(jī)制，并致力于尋找逆轉(zhuǎn)其他器官老化的化合物。
